C. Esmerado, I. Cascajares, MA. Sierra, M. Fossas

Catalina Esmerado
E-mail: cesmerado.hv@gencat.cat

Se presentan 2 casos de retinopatía diabética proliferativa con respuesta insuficiente a la fotocoagulación panretiniana en los que se inició tratamiento coadyuvante con antiangiogénicos intravítreos logrando la regresión de los neovasos y otros signos de retinopatía diabética. Se revisa el papel del factor de crecimiento endotelial vascular en la fisiopatología de la retinopatía diabética proliferativa y se presenta la asociación de fotocoagulación panretiniana y fármacos antiangiogénicos como una nueva estrategia terapéutica en esta enfermedad.

Es presenten 2 casos de retinopatia diabètica proliferativa amb resposta insuficient a la fotocoagulació panretiniana on es va iniciar un tractament coadjuvant amb antiangiogènics intravitris aconseguint la regressió del neovasos i altres signes de retinopatia diabètica. Es revisa el paper del factor de creixement endotelial vascular en la fisiopatologia de la retinopatia diabètica proliferativa i es presenta l’associació de fotocoagulació panretiniana i fàrmacs antiangiogènics com nova estratègia terapèutica en aquesta malaltia.

We report 2 cases of proliferative diabetic retinopathy with insufficient response to panretinal photocoagulation in which we initiate adjuvant therapy with intravitreal antiangiogenic drugs achieving regression of neovascularization and other signs of diabetic retinopathy. We review the role of vascular endothelial growth factor in the pathophysiology of proliferative diabetic retinopathy and propose the association of panretinal photocoagulation and antiangiogenic drugs as a new therapeutic strategy for this disease.

Caso clínico

• Caso clínico 1 (Figura 1): Paciente diabético tipo I, con muy mal control metabólico (Hb1AC > 11%), cuya retinopatía diabética proliferativa (RDP) progresa rápidamente a pesar de haber realizado una fotocoagulación panretiniana (FPR) 3 meses antes. La agudeza visual (AV) del OD es de 0,3 y en el fondo del ojo se observa una RDP de alto riesgo con neovasos en el disco óptico (NVD) asociados a hemorragia papilar, NV extrapapilares (NVE) de gran tamaño, hemorragia subhialoidea, numerosas hemorragias retinianas, importante arrosariamiento venoso (ArV), zonas extensas de anomalías microvasculares intraretinanas (AMIR) y un edema macular diabético (EMD). Se decide iniciar tratamiento con ranibizumab intravítreo mensual para el tratamiento del EMD y observar el comportamiento de la RDP al fármaco. Al mes, el EMD presenta una gran mejoría y se objetiva una importante regresión de todos los signos de retinopatía diabética anteriormente descritos. Tras 3 meses de tratamiento, el paciente presenta una AV en OD de 0,9 y el grado de RDP y EMD siguen mejorando. No ha requerido cirugía ni presentado complicaciones.

Figura 1. Figuras 1a y 1b. RDP panfotocoagulada con neovasos y hemorragia papilares, neovasos extrapapilares, hemorragia pre-retiniana, arrosariamiento venoso, anomalías microvasculares intraretinanas, hemorragias retinianas y edema macular diabético en la OCT. Figuras 1c a 1f. Control evolutivo del FO y OCT al mes y 3 meses de tratamiento mensual con ranibizumab. Se aprecia una mejoría de la AV, grado de RDP y EMD.

• Caso clínico 2 (Figura 2): Paciente diabético tipo I por pancreatectomía subtotal a los 11 meses de edad por insulinoma con difícil control metabólico (Hb1AC >10%). Presenta una RDP con hemorragias vítreas (HV) de repetición en su OI secundarias a la persistencia de NVE a pesar de haber realizado una FPR 6 meses antes. La AV del OI es de 0,7 y no presenta EMD. Se decide iniciar tratamiento mensual de bevacizumab intravítreo y documentar la respuesta de los NVE al fármaco. A los 2 meses, se objetiva la regresión completa de los NVE y detención de episodios de HV. No ha habido complicaciones asociadas.

Figura 2. Figuras 2g y 2h. RDP panfotocoagulada con persistencia de neovasos extrapapilares y hemovítreos de repetición. Figuras 2i y 2j. Regresión completa de neovasos extrapapilares (NVE) y detención de episodios de hemovítreo tras 2 dosis de bevacizumab mensual.

Discusión

La retinopatía diabética (RD) es una de las principales causas de ceguera prevenible en la edad adulta¹. El control estricto de los niveles de glucemia, tensión arterial y otros factores de riesgos conocidos es esencial para prevenir y detener la progresión de la RD². Pero estos objetivos terapéuticos son muchas veces difíciles de conseguir a pesar de los grandes avances médicos (evolución de los dispositivos de monitorización de la glucemia y administración de insulina, aparición de nuevos fármacos, programas de cribado, etc). Un tercio de los pacientes diabéticos acabará desarrollando signos de RD y un 10% presentará afectación visual. Las principales causas de esta pérdida de visión son el EMD (85%) y la RDP (15%)³.

La RDP es el estadío más severo de la microangiopatía diabética. Se caracteriza por la aparición y progresión de neovasos (NV), principales responsables de las complicaciones asociadas a la RDP (HV, hemorragia preretiniana, desprendimiento de retina traccional y glaucoma neovascular) y la pérdida de AV en estos pacientes.

En la fisiopatología de la RDP, la hiperglucemia prolongada conduce al cierre progresivo de los capilares retinianos y la aparición de isquemia. Esta isquemia retiniana desencadena la formación y liberación de factores angiogénicos cuya concentración aumenta drásticamente en el humor vítreo estimulando la formación de neovasos. Se han publicado numerosos estudios dirigidos a establecer la relación existente entre el factor angiogénico más conocido, el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), y la RDP. Se ha documentado concentraciones elevadas de VEGF en el humor vítreo y tejido fibroso de pacientes con RDP^4-6 , se ha establecido una relación directa de concentración de VEGF con el grado de isquemia y retinopatía diabética⁷ e incluso se ha logrado reproducir en ojos de primates un cuadro muy similar a la RDP mediante inyecciones intravítreas repetidas de VEGF⁸. Actualmente se considera al VEGF el principal responsable de la angiogénesis en la RDP y todos los tratamientos oftalmológicos de esta enfermedad (FPR, fármacos antiangiogénicos y vitrectomía) van fundamentalmente dirigidos a reducir los niveles intraoculares de VEGF para conseguir la regresión de los neovasos.

La fotocoagulación panretiniana (FPR) sigue siendo el tratamiento estándar de la RDP. Es un tratamiento ablativo que tiene como objetivo destruir la retina isquémica, principal responsable de la producción de VEGF. De esta forma, se reducen los niveles de VEGF consiguiendo la regresión de los NV. Existen varios tipos de láser: Argón, Pascal, Navilas, diodo de micropulsado subumbral, etc. El Diabetic Retinopathy Study (DRS) definió las indicaciones de FPR en la RD⁹. Entre ellas están la aparición de NVE y NVD, signos clínicos presentes en el fondo de ojo de los pacientes estudiados cuando se indicó la realización de una FPR como primera línea de tratamiento.

La FPR se asocia a complicaciones como la constricción del campo visual periférico, la reducción de la visión nocturna, la alteración de la sensibilidad al contraste y percepción de colores y la aparición o empeoramiento del edema macular. Por otro lado, una mala colaboración del paciente, la experiencia del retinólogo u opacidad de medios (catarata, HV, etc) pueden dificultar su correcta realización. Pero su limitación más relevante es que sólo el 60% de los pacientes con RDP presenta una regresión completa de los neovasos a los 3 meses de una FPR correctamente realizada¹⁰. En el 40% restante, los NV no regresan e incluso pueden aumentar en tamaño y/o número como ocurrió en los dos casos clínicos presentados. En este grupo de pacientes se puede intentar aumentar la confluencia del láser, experiencia que suele ser dolorosa y no siempre consigue la resolución del problema¹¹, o como se propone, iniciar un tratamiento coadyuvante con antiangiogénicos.

La terapia ocular con anti-VEGF supone uno de los avances más significativos de la oftalmología moderna. El análisis de datos de los estudios DRCR.net, RISE y RIDE, dirigidos a la respuesta del EMD con los anti-VEGF, demostró efectos beneficiosos de los anti-VEGF en el grado de la RDP y han servido de base para iniciar estudios sobre la eficacia y seguridad de los anti-VEGF en la RDP^12,13. Estos estudios todavía se encuentran en fases muy iniciales pero en la literatura ya existen series de casos clínicos que permiten recoger posibles indicaciones de los anti-VEGF en el tratamiento de la RDP (Tabla 1)^14-23.

Tabla 1. Indicaciones de tratamiento anti-VEGF en la RDP.

Una de estas indicaciones es tratamiento combinado: FPR + antiangiogénicos. Se ha descrito un efecto beneficioso en el control de la RDP y el edema macular diabético al aplicar inyecciones intravítreas antiangiogénicas durante la realización del láser^22-24. En los pacientes presentados, la terapia con anti-VEGF se indicó de forma diferida, a los 3 y 6 meses del láser, tras constatar una respuesta insuficiente de la RDP a la FPR, obteniendo igualmente muy buenos resultados en el control de la RDP.

Como en otros casos publicados, la regresión de los neovasos como respuesta a los anti-VEGF fue muy rápida²⁵. Los NVD desaparecieron al mes de iniciar el tratamiento mientras que los NVE lo hicieron a los 2-3 meses. Destacar que en el caso clínico 1 la desaparición de los NV se asoció con la regresión de otros signos de RD como los AMIR, el arrosariamiento venoso, las hemorragias retinianas y preretinianas. Este dato es de gran importancia puesto que si se demuestra que los anti-VEGF, además de detener la evolución de la RDP hacia sus complicaciones, tienen un efecto regresivo en el grado de RD en cualquier estadío de la enfermedad, supondría un avance muy significativo en el tratamiento de la RD con importantes repercusiones socioeconómicas. Al mejorar el grado de RD, el uso de antiangiogénicos intravítreos podría reducir la necesidad de FPR y cirugía así como evitar la ceguera en un gran número de pacientes diabéticos. 

Los fármacos anti-VEGF se caracterizan por tener un efecto transitorio. Se ha descrito recurrencia de la neovascularización retiniana entre 1 semana y 3 meses tras el tratamiento con anti-VEGF^26,27. Es necesario prever inyecciones de repetición para lograr estabilizar el cuadro y un control periódico posterior para detectar una posible recurrencia. También es recomendable la realización de retinografías seriadas para controlar la respuesta al tratamiento. Todo ello implica un gran número de visitas, retinografías, tratamientos y un incremento de la carga asistencial en los servicios de oftalmología.

Aunque en los casos presentados no se detectaron complicaciones, la terapia intravítrea antiangiogénica es un tratamiento invasivo asociado a efectos secundarios locales y sistémicos. En los pacientes diabéticos es importante tener presente la relación de los anti-VEGF con fenómenos tromboembólicos¹³ debido a la comorbilidad vascular existente. Otro aspecto a tener en cuenta es el aumento del riesgo de desprendimiento de retina traccional en los casos de RDP con fibrosis preretiniana tratados con antiangiogénicos^28,29. Además queda por demostrar si tratamientos repetidos con antiVEGF en la población diabética joven pueden tener efectos nocivos sobre la retina sana a largo plazo.

Conclusión

Aunque la FPR sigue siendo el tratamiento estándar de la RDP, el bloqueo farmacológico del VEGF empieza a ser una pieza clave en el tratamiento de esta enfermedad. Nuevas y prometedoras estrategias terapéuticas están emergiendo gracias a la llegada de los anti-VEGF. Entre ellas, la asociación de FPR con antiangiogénicos, que ha permitido el control de la RDP en los 2 casos presentados. Son necesarios estudios para conocer el perfil de eficacia y seguridad de los fármacos anti-VEGF en la RDP y determinar cuál es el mejor enfoque terapéutico en estos pacientes.

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