L. Amselem¹, J.S. Pulido², J.Badal³, J.García-Arumí⁴, K.Gunduz⁵

Luis Amselem Gómez
E-mail: luisamselem@yahoo.es

Puntos clave

• La AFF es una técnica fotográfica diagnóstica no invasiva que aporta información útil y valiosa sobre los tumores intraoculares y la epiteliopatía asociada, al identificar los cambios subclínicos que se producen en la retina y el EPR.
• La AFF nos aporta información dinámica sobre el estado metabólico del EPR, al resaltar la presencia de lipofuscina, un fluoróforo natural cuya concentración aumenta en condiciones de estrés del EPR, y disminuye en caso de disminución del metabolismo o muerte del EPR.
• Muestran hipo-AF los cambios generalmente sugestivos de estabilidad/cronicidad: la hiperplasia establecida y atrofia del EPR, la metaplasia fibrosa y el FSR crónico o resuelto.
• Exhiben hiper-AF los cambios generalmente sugestivos de actividad/agresividad: el pigmento naranja (señal más intensa), el FSR de reciente aparición, los desprendimientos del EPR, en la fase replicativa/aguda de la hiperplasia del EPR y las drusas (señal ligeramente elevada).
• La AFF es un excelente detector del pigmento naranja (acúmulos de lipofuscina), por lo que es de gran ayuda en el estudio de lesiones coroideas melanocíticas,siendo importante su detección en la identificación temprana de melanomas coroideos de pequeño tamaño.
• Asimismo, la AFF orienta sobre la viabilidad del complejo EPR-fotorreceptores, y por lo tanto sobre el pronóstico visual.

Introducción

Epiteliopatía asociada a tumores

En su crecimiento, los tumores intraoculares compiten por el espacio y los recursos locales con los tejidos circundantes, y pueden ocasionar retinopatía, epiteliopatía o coroidopatía asociada.

Con el objetivo de mejorar su detección, diagnóstico y monitorización, así como facilitar el tratamiento en paralelo de los tumores y de sus efectos secundarios, en lugar de en secuencia, es necesario el estudio de estos cambios.

La capacidad de la autofluorescencia del fundus (AFF) para valorar el estado del epitelio pigmentario de la retina (EPR) puede ser de gran utilidad.

Autofluorescencia del fundus

La AFF es una fotografía no invasiva que se basa en la emisión de luz por fluoróforos naturales, tras su excitación con una luz de diferente longitud de onda^1-3. En la AFF de baja longitud de onda, obtenida tras aplicar una luz excitadora de 488 nm (argón azul), el principal fluoróforo registrado es la lipofuscina, producto final de la fagocitosis de los segmentos externos de los fotorreceptores que se acumula principalmente en el EPR. Los cambios en la AFF nos dan información dinámica sobre el estado metabólico del EPR (Figura 1). La AFF nos orienta sobre la viabilidad del complejo EPR-fotorreceptores, y por lo tanto del pronóstico visual (Figura 1).

Figura 1. Variaciones en la autofluorescencia del fundus. Un patrón de AFF uniforme, moderado y continuo indica una actividad metabólica normal del EPR (Figura 1A). Cuando se produce una lesión, aumentan el metabolismo del EPR y la concentración de lipofuscina, y se observa un patrón de hiper-AF (Figura 1B). Si el daño sobre el EPR prosigue, disminuye su metabolismo y la concentración de lipofuscina, y se observa un patrón de hipo-AF, hasta producirse la muerte o drop-out del EPR, dando lugar a una ausencia total de AFF (Figura 1C).

La AFF de campo amplio está disponible actualmente utilizando el sistema Optomap⁴. Los resultados iniciales sugieren que la AFF de campo amplio tiene una mayor sensibilidad para la identificación de los cambios periféricos⁵.

A continuación comentamos los principales hallazgos en la AFF descritos en distintos tumores intraoculares.

Nevus coroideos

La diferenciación entre los nevus y los melanomas coroideos en ocasiones es muy difícil, sobre todo en las lesiones de unos 2 mm de altura. Aparte de una altura superior a 2 mm, los factores de riesgo asociados a crecimiento y malignización son la presencia de pigmento naranja (acúmulos de lipofuscina) en su superficie, fluido subretiniano (FSR) asociado, la percepción de fotopsias, flóculos vítreos o visión borrosa, la localización a menos de 3 mm del nervio óptico, la característica de vacío ecográfico y la ausencia de halo de despigmentación o drusas^6,7. De todos estos hallazgos, la presencia de pigmento naranja es la que tiene la mayor odds ratio de crecimiento/malignidad⁷, por lo que su detección es muy importante en la identificación temprana de melanomas coroideos de pequeño tamaño. Su identificación funduscópica puede ser difícil, al depender del color de la lesión de fondo (más difícil si es amelanótica, apareciendo generalmente con una tonalidad más marrón) o porque se presente en escasa cantidad, y en tales casos puede ser confundido con otros hallazgos (drusas, exudación, hiperplasia del EPR…).

La AFF ha demostrado ser un excelente detector de pigmento naranja^8-11, por lo que es de gran utilidad en la valoración de las lesiones coroideas melanocíticas de tamaño indeterminado. El pigmento naranja tiene una señal intensamente hiper-AF, en contraste con las drusas, cuya señal en la AFF es variable y puede aparecer tanto hipo-AF como ligeramente hiper-AF, siendo el patrón más frecuente el de una leve hiper-AFen anillo, con hipo-AF en el centro (patrón en donut)^8,9. Por lo tanto, la AFF facilita la detección del pigmento naranja.

Los nevus coroideos exhiben una AFF intrínseca débil^8,9, y las lesiones pigmentadas generalmente son hipo-AF, mientras que las hipopigmentadas tienen tendencia a mostrar hiper-AF, hecho relacionado quizás con un posible efecto pantalla/ventana sobre la autofluorescencia intrínseca de la esclera⁹.

La AFF de las alteraciones asociadas del EPR (AFF extrínseca) nos aporta información sobre la estabilidad o la agresividad del tumor^8,9.Cambios hipo-AF sugieren estabilidad/cronicidad, y los aportan la presencia de hiperplasia del EPR y metaplasia fibrosa. Las drusas, otro signo de cronicidad, muestran una ligera hiper-AF. Los cambios hiper-AF sugieren agresividad del proceso, provocados por FSR reciente y pigmento naranja (presentes en lesiones con mayor riesgo de malignidad). La Figura 2 muestra un nevus coroideo de bajo riesgo, mientras que en la Figura 3 y la Figura 4 podemos ver dos nevus coroideos con mayor riesgo.

Figura 2. Nevus coroideo pigmentado de bajo riesgo (Figura 2A) que presenta escasa epiteliopatía asociada (Figura 2B), conuna imagen iso-AF en casi toda su superficie, a excepción de una ligerahiper-AF parcheada que corresponde a la presencia de drusas (Figura 2C).

Figura 3. Nevus coroideo pigmentado de riesgo (Figura 3A) con una altura de 1,6 mm, presencia de pigmento naranja y FSR asociado. Existe además una zona de atrofia del EPR. La AFF (Figura 3B) muestra zonas intensamente hiper-AF, que corresponden a la presencia de pigmento naranja (círculos). La zona de atrofia del EPR muestra ausencia completa de AF. La OCT (Figura 3C) demuestra la presencia de FSR asociado. En la angiografía fluoresceínica (Figura 3D) observamos la señal hiperfluorescente que corresponde a la zona de atrofia del EPR debido a un efecto ventana. La lesión no ha presentado crecimiento en los controles ecográficos desde su diagnóstico en el año 2003. 

Figura 4. Nevus coroideo pigmentado sintomático de riesgo (Figura 4A), con una altura de 1,2 mm, presencia de pigmento naranja y FSR asociado. La AFF (Figura 4B) muestra zonas intensamente hiper-AF, que corresponden a la presencia de pigmento naranja (PN). El FSR exhibe también una señal hiper-AF. La OCT (Figura 4C) demuestra la presencia de FSR asociado.

 

Melanomas coroideos

La AFF intrínseca de los melanomas es similar a la de los nevus coroideos. Al presentar con mucha frecuencia parches de pigmento naranja y FSR, los melanomas muestran zonas intensamente hiper-AF. También pueden tener zonas hipo-AF debidas a la presencia de hiperplasia del EPR y metaplasia fibrosa^8-12. La Figura 5 y la Figura 6 corresponden a dos melanomas antes del tratamiento.

 

 

Figura 5. Melanoma coroideo pigmentado (Figura 5A) con presencia de pigmento naranja y FSR asociado. La AFF (Figura 5B) muestra zonas intensamente hiper-AF, que corresponden a la presencia de pigmento naranja (PN). El FSR nasal a la papila muestra también hiper-AF (asterisco). La OCT (Figura 5C) demuestra la presencia de FSR también en el área macular.

 
Figura 6. Melanoma coroideo pigmentado (Figura 6A) localizado en el área macular con numerosos acúmulos de pigmento naranja en su superficie (OP). La AFF (Figura 6B) muestra zonas intensamente hiper-AF, que corresponden a la presencia de pigmento naranja.

Tras la braquiterapia, durante los primeros meses se observa un incremento de la hiper-AF del tumor, al aumentar la presencia de lipofuscina e iniciarse una importante hiperplasia reactiva del EPR (hiper-AF inicialmente en fase proliferativa)¹⁰. Con el paso del tiempo, el incremento de la metaplasia fibrosa y la presencia de hiperplasia reactiva crónica del EPR, así como de numerosas áreas de atrofia del EPR, confieren un mayor número de áreas hipo-AF¹⁰. La Figura 7 y la Figura 8 muestran dos melanomas antes y después de la braquiterapia.

Figura 7. Melanoma coroideo pigmentado superior a la mácula, con numerosos acúmulos de pigmento naranja (PN) y FSR (asterisco) antes (Figuras 7A y 7B) y después de la braquiterapia (Figuras 7C y 7D). Podemos observar la excelente correlación de la presencia de pigmento naranja y las áreas hiper-AF en la AFF (Figura 7B) en su superficie (OP). Después del tratamiento, la AFF (Figura 7D) muestra un aumento global de la hiper-AF de la lesión, a expensas de un aumento en la cantidad de pigmento naranja y EPR en la fase aguda/proliferativa de la hiperplasia reactiva. La aparición de metaplasia fibrosa y atrofia del EPR esla causa de las áreas hipo-AF. 

Figura 8. Melanoma coroideo pigmentado yuxtapapilar, con pigmento naranja (PN), FSR (asterisco), metaplasia fibrosa y cambios en el EPR antes (Figuras 8A y 8B) y después de la braquiterapia (Figuras 8C y 8D). La AFF antes del tratamiento (Figura 8B) muestra zonas hiper-AF, que corresponden a la presencia de pigmento naranja y FSR, así como zonas hipo-AF producidas por metaplasia fibrosa y atrofia/hiperplasia crónica del EPR. Después del tratamiento, la AFF (Figura 8D) muestra un aumento global de la hiper-AF de la lesión, a expensas de un aumento en la cantidad de pigmento naranja y EPR en la fase aguda/proliferativa de la hiperplasia reactiva. 

 

Metástasis coroideas

Las metástasis coroideas presentan con frecuencia áreas hiper-AF, ocasionadas por la presencia de melanolipofuscina, formando acúmulos de pigmento marrón en la superficie del tumor, así como por la presencia de FSR asociado¹³ (Figura 9). Las áreas de metaplasia fibrosa, atrofia o hiperplasia del EPR asociadas muestran hipo-AF.

Figura 9. Metástasis coroidea secundaria a cáncer de mama (Figura 9A), que se presenta como una masa amelanótica con hiperpigmentación focal y FSR asociado. La AFF (Figura 9B) muestra áreas hiper-AF que corresponden a la presencia de melanolipofuscina, así como al FSR reciente. Las áreas que muestranhipo-AF corresponden a zonas de atrofia/hiperplasia del EPR.

 

Hemangioma coroideo

Los hemangiomas coroideos muestran una AFF intrínseca hipo-AF o iso-AF¹⁴. En su superficie, la epiteliopatía asociada a estos tumores genera un patrón de AFF granular. Las zonas con presencia de pigmento naranja son intensamente hiper-AF. El FSR reciente también se asocia a hiper-AF. Las zonas con FSR crónico, metaplasia fibrosa o atrofia del EPR son hipo-AF. La Figura 10 y la Figura 11 muestran los principales cambios en la AFF descritos en hemangiomas coroideos.

Figura 10. Hemangioma coroideo superior y temporal a la mácula (Figura 10A), que aparece como una masa amelanótica anaranjada, con pigmento naranja (PN) y FSR asociado (asterisco). En la AFF (Figura 10B) muestraáreas hiper-AF que corresponden a la presencia de pigmento naranja y FSR reciente. Las áreas de hipo-AF corresponden a zonas de atrofia/hiperplasia del EPR.

Figura 11. Hemangioma coroideo superior a la mácula (Figura 11A), atrofia e hiperplasia del EPR (HP) y FSR asociado (asterisco). La AFF (Figura 11B) muestra áreas de hiper-AF que corresponden al FSR, mientras que las zonas conhipo-AF corresponden a hiperplasiay atrofia del EPR.

Otros tumores vasculares

Los tumores vasoproliferativos de la retina presentan zonas hiper-AF bordeando los cambios exudativos, generalmente con una hipo-AF central, probablemente debido a un efecto pantalla ocasionado por la tumoración, la exudación y la fibrosis subretiniana¹⁵. Tras el tratamiento, muestran una mayor hipo-AF secundaria a atrofia del EPR¹⁵.

En los hemangioblastomas retinianos (esporádicos a asociados al síndrome de Von Hippel-Lindau), la AFF también puede aportar información dinámica sobre la quiescencia (cambios esencialmente hipo-AF exhibidos por metaplasia fibrosa y atrofia o hiperplasia del EPR) o la actividad del tumor (áreas hiper-AF alrededor de cambios exudativos)¹⁵.

Osteoma coroideo

Los osteomas coroideos son lesiones esencialmente hipo-AF, sobretodo en las zonas descalcificadas; las zonas calcificadas pueden presentar una AF conservada. Bordeando a la lesión suele haber áreas hiper-AF, que sugieren una mayor actividad metabólica del EPR, salpicadas de zonas hipo-AF ocasionadas por atrofia o hiperplasia del EPR^16,17.

Linfoma intraocular

En el caso de los linfomas coroideos, la existencia de epiteliopatía y exudación subretiniana es frecuente, provocando cambios hiper-AF que sugieren la presencia de zonas hiper-AF. En casos de cronicidad o remisión, el daño del EPR mantenido produce atrofia o hiperplasia, y puede predominar un patrón de hipo-AF¹⁸ (Figura 12).

Figura 12. Linfoma coroideo primario en fase aguda (Figura 12A), conmúltiples lesiones coroideas de coloración rosada-amarillenta y escaso FSR, que recuerda a una coroiditis multifocal. Con el tiempo (Figura 12B) aparecen signos de epiteliopatía asociada al tumor, y se observa atrofia del EPR (Atr). En la AFF (Figura 12C), éstas muestran laausencia de una señal hipo-AF. Las zonas hiper-AF sugieren estrés del EPR, pudiendo pasar a engrosar las áreas hipo-AF en caso de evolución a atrofia.

En los linfomas vitreorretinianos es frecuente la epiteliopatía asociada, con zonas de aspecto aleopardado con acúmulos de melanolipofuscina intensamente hiper-AF, mientras que la infiltración difusa de la retina por células linfomatosas y las zonas de atrofia del EPR se muestran hipo-AF¹⁸. Con la remisión, la tendencia es hacia un aumento de las zonas hipofluorescentes, por atrofia del EPR.

Tumores del epitelio pigmentario de la retina

La hipertrofia congénita del EPR muestra una intensa hipo-AF¹⁹. Los hamartomas combinados de retina y EPR son generalmente hipo-AF, pero pueden tener áreas de hiper-AF en zonas con exudación asociada (Figura 13).

Figura 13. Hamartoma combinado del EPR y de la retina (Figura 13A), que muestra exudación asociada. En la AFF (Figura 13B) la lesión presenta hipo-AF intrínseca, conzonas hiper-AF en los márgenes de la lesión, asociadas a los cambios exudativos.

Hamartoma astrocítico

Los hamartomas astrocíticos de tipo 1, esféricos y no calcificados, se muestran hipo-AF por bloqueo de la AFF del EPR subyacente. Los de tipo 2, con forma de mora y calcificados, y los de tipo 3, mixtos, exhiben una intensa hiper-AF²⁰.

Retinoblastoma

En los retinoblastomas, las regiones calcificadas muestran una intensa señal hiper-AF, mientras que el resto de la lesión por lo general es iso-AF. Si existen metaplasia fibrosa, hiperplasia o atrofia del EPR asociadas, se mostrarán hipo-AF²¹.

Conclusiones

La AFF es una técnica fotográfica diagnóstica no invasiva útil en el estudio de los tumores intraoculares y la epiteliopatía asociada. Aporta información dinámica acerca del estado metabólico del EPR, y orienta sobre la viabilidad del complejo EPR-fotorreceptores,y por lo tanto sobre el pronóstico visual.

En función de las alteraciones observadas, orienta sobre la estabilidad/cronicidad (generalmente hipo-AF) o la actividad/agresividad (generalmente hiper-AF) de la tumoración.
Además, es un excelente detector del pigmento naranja, lo cual es crucial en las lesiones coroideas melanocíticas de pequeño tamaño, al ser el principal factor de riesgo de malignidad.
Así como la tomografía de coherencia óptica (OCT) se ha extendido para la valoración del fluido intrarretiniano y subretiniano, al aportar datos objetivos de su presencia, la AFF puede ayudarnos en la confirmación o el descarte de la presencia de pigmento naranja.

Sin embargo, la AFF también presenta limitaciones. Las opacidades de medios y los artefactos de movimiento pueden afectar de manera significativa a la calidad de la imagen obtenida. Además, la capacidad de detección de la AF emitida por los tejidos se limita a una profundidad determinada, por lo que a partir de cierto grosor no será captada.

Bibliografía

1. Rovati L, Docchio F. Autofluorescence methods in ophthalmology. J Biomed Optics. 2004;9:9-21.
2. Eldred GE, Katz ML. Fluorophores of the retinal pigment epithelium. Exp Eye Res. 1988;47:71-86.
3. Delori FC, Dorey CK, Staurenghi G, Arend O, Goger DG, Weiter JJ. In vivo fluorescence of the ocular fundus exhibits retinal pigment epithelium lipofuscin characteristics. Invest Ophthalmol Vis Sci. 1995;36:718-29.
4. Slotnick S, Sherman J. Panoramic autofluorescence: highlighting retinal pathology. Optom Vis Sci. 2012;89:575–84.
5. Heussen FM, Tan CS, Sadda SR. Prevalence of peripheral abnormalities on ultra-widefield greenlight (532 nm) autofluorescence imaging at a tertiary care center. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2012;53:6526–31.
6. Shields CL, Shields JA, Kiratli H, De Potter P, Cater JR. Risk factors for growth and metastasis of small choroidal melanocytic lesions. Ophthalmology. 1995;102:1351-61.
7. Shields CL, Furuta M, Berman EL, Zahler JD, Hoberman DM, Dinh DH, et al. Choroidal nevus transformation into melanoma: analysis of 2514 consecutive cases. Arch Ophthalmol. 2009;127:981-7.
8. Gündüz K, Pulido JS, Bakri SJ, Amselem L, Petit-Fond E, Link T.Fundus autofluorescence of choroidal melanocytic lesions and the effect of treatment. Trans Am Ophthalmol Soc. 2007;105:172-8; discussion 178-9.
9. Shields CL, Pirondini C, Bianciotto C, Materin MA, Harmon SA, Shields JA. Autofluorescence of choroidal nevus in 64 cases. Retina. 2008;28:1035-43.
10. Amselem L, Pulido JS, Gunduz K, García-Arumí J, Monés J. Infrared reflectance in choroidal melanomas and its correlation with fundus autofluorescence. Br J Ophthalmol. 2008;92:1565-6.
11. Amselem L, Pulido JS, Gunduz K, Bakri SJ, Díaz-Llopis M, Dolan JW, et al. Changes in fundus autofluorescence of choroidal melanomas following treatment. Eye. 2009;23:428-34.
12. Shields CL, Bianciotto C, Pirondini C, Materin MA, Harmon SA, Shields JA. Autofluorescence of choroidal melanoma in 51 cases. Br J Ophthalmol. 2008;92:617-22.
13. Collet LC, Pulido JS, Gündüz K, Diago T, McCannel C, Blodi C, et al. Fundus autofluorescence in choroidal metastatic lesions: a pilot study. Retina. 2008;28:1251-6.
14. Ramasubramanian A, Shields CL, Harmon S, Shields J. Autofluorescence of choroidal hemangioma in 34 consecutive eyes. Retina. 2010;30:16–22.
15. Heimann H, Jmor F, Damato B. Imaging of retinal and choroidal vascular tumours. Eye. 2013;27:208-16.
16. Ascaso FJ, Villén L. Fundus autofluorescence imaging findings in choroidal osteoma. Retina. 2011;31:1004-5.
17. Navajas EV, Costa RA, Calucci D, Hammoudi DS, Simpson ER, Altomare F. Multimodal fundus imaging in choroidal osteoma. Am J Ophthalmol. 2012;153:890-5.
18. Ishida T, Ohno-Matsui K, Kaneko Y, Tobita H, Shimada N, Takase H, et al. Fundus autofluorescence patterns in eyes with primary intraocular lymphoma. Retina. 2010;30:23-32.
19. Shields CL, Pirondini C, Bianciotto C, Harmon SA, Shields JA. Autofluorescence of congenital hypertrophy of the retinal pigment epithelium. Retina. 2007;27:1097-100.
20. Mennel S, Meyer CH, Eggarter F, Peter S. Autofluorescence and angiographic findings of retinal astrocytic hamartomas in tuberous sclerosis. Ophthalmologica. 2005;219:350-6.
21. Ramasubramanian A, Shields CL, Mellen PL, Haji S, Harmon SA, Vemuganti GK, et al. Autofluorescence of treated retinoblastoma. J AAPOS. 2011;15:167-72.